文 | 医曜
化腐朽为神奇的疗效，让 CAR-T 成为最受期待的抗癌疗法之一；但百万级的价格，致使 CAR-T 疗法的商业化并没有达到预期中的高度。显而易见，如何有效降低 CAR-T 疗法的成本，正是决定 CAR-T 疗法全面商业化爆发的关键。
纵观已经上市的 CAR-T 疗法，之所以成本居高不下，核心原因在于千人千样的 「定制化」 属性。CAR-T 疗法需要采集每一位患者体内的 T 细胞，通过插入一段编码嵌合抗原受体 （CAR） 的 DNA 片段，对患者自身的 T 细胞进行基因重新编程，从而产生即时和长期的影响。因此每个患者都需要一条单独的生产线，而制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。
基于 CAR-T 疗法的此种特性，业界将所有患者都能使用的 「通用型」CAR-T 疗法视为破局方向。不过 「通用型」CAR-T 的细胞毕竟来自体外，很容易就引起机体排异反应，过高的副作用始终是阻挡在 「通用型」CAR-T 疗法面前的一座大山。
对于 CAR-T 技术的未来，阿斯利康并没有孤注一掷地押宝 「通用型」，而是在收购亘喜生物的 15 个月后，再次拿下了比利时生物技术公司 EsoBiotec 的所有权。EsoBiotec 专注于体内 CAR-T 疗法的研发，这是一条完全不同的道路。
伴随阿斯利康的入局，体内 CAR-T 的热度被点燃，CAR-T 的降本之路上又多了一种新的解题思路。
01 另一种底层逻辑
无论是传统 CAR-T，还是 「通用型」CAR-T，都是先在体外进行 T 细胞改造，然后再输入到患者体内，似乎体外改造生成 CAR-T 细胞是底层关键，但体内 CAR-T 并没有遵循这一底层逻辑。
体内 CAR-T 技术是一种 「自装备」 过程：通过保护性载体，将嵌合抗原受体 （CAR） 分子载送至患者 T 细胞内，并让这些 T 细胞在体内自动转化为 CAR-T 细胞。
与传统 CAR-T 疗法相比，体内 CAR-T 并不需要从患者体内提取 CAR-T 细胞，也不需要提前进行淋巴细胞清除的预处理，不仅整个治疗等待时间更少，而且它还是一种 「通货型」 技术，无需专门的定制化处理。由于所有的 CAR-T 细胞均来自患者，因此大幅降低了 「通货型」CAR-T 所遇到的细胞因子释放综合征 （CRS） 和神经毒性的发生风险。
虽然体内 CAR-T 疗法的原理并不复杂，但如何将 CAR 分子载送至患者 T 细胞内却是问题的关键，载送 CAR 分子的保护性载体正是核心技术环节。根据载体的不同，体内 CAR-T 技术路径再次向下延伸，共可以分为病毒载体和非病毒载体两大技术路线。
阿斯利康此次收购的 EsoBiotec，其核心资产正是创新的工程化纳米体慢病毒平台 （ENaBL），隶属于病毒载体技术路线。这一路径的代表公司为 Interius、Umoja、Kelonia 等美国前沿 Biotech 公司。
除慢病毒载体外，病毒载体还包括腺病毒、逆转录病毒等其他载体。病毒载体会永久性地改变免疫细胞，通过特异性的 CAR 分子设计，从而使生成的 CAR-T 细胞具备清除癌细胞的能力。
去年 7 月，体内 CAR-T 龙头公司 Interius 宣布，已获得澳大利亚治疗用品管理局 （TGA） 的人类研究伦理委员会 （HREC） 批准和临床试验通知 （CTN） 许可，以进行其在研体内 CAR-T 疗法 INT2104 的临床 1 期试验，用以治疗 B 细胞恶性肿瘤，标志着体内 CAR-T 疗法正式进入临床阶段。或许也正是 INT2104 的强势表现，吸引了阿斯利康对于体内 CAR-T 技术的关注。
在非病毒载体路线上，主要技术路径为脂质纳米颗粒 （LNP） 递送 mRNA 产生体内 CAR-T 细胞，代表公司为 Capstan、Myeloid 和 Orna 公司。
不同于病毒载体的永久改变，mRNA 只能让 T 细胞暂时表达成 CAR-T 细胞，这就导致其必须重复给药，不过这也给剂量调整和给药周期留下设计空间，可以在疗效与安全性之间寻求平衡。
得益于 mRNA 强大的编码能力，mRNA-LNP 技术被认为具有更广阔的想象空间。除了适用于血液瘤外，业界也正在探寻基于 mRNA-LNP 技术的 CAR-T 疗法在实体瘤和自免领域的可能性。
诸多传统 CAR-T 疗法无法解决的问题，似乎可以通过体内 CAR-T 来解决。
02 阿斯利康的野望
拿下 EsoBiotec 公司，透露出阿斯利康对于 CAR-T 风口的渴望。
自 2012 年基因泰克前 CEO 帕斯卡尔·索里奥特加盟以来，阿斯利康就将肿瘤设定为未来的战略重心。奥希替尼、阿卡替尼、度伐利尤单抗、德曲妥珠单抗等爆款频出，涵盖了三代 EGFR 抑制剂、BTK 抑制剂、PD-1 单抗、ADC 药物等热门赛道，但唯独 CAR-T 赛道并没有看到阿斯利康的身影。
纵观全球 CAR-T 竞争格局，吉利德、诺华、BMS 为传统豪强，强生通过引进传奇生物的 Carvykti，也割据了属于自己的市场。由于传统 CAR-T 药物靶点同质化较高，再加上高企的生产成本，这使得后来者很难再跻身进入这个赛道，这或许就是阿斯利康一直以来的遗憾。
图：全球 CAR-T 疗法 2024 年营收，来源：锦缎研究院
尽管阿斯利康错失了 CAR-T 的第一次风口，但其却对这个赛道垂涎三尺。早在 2023 年 12 月，阿斯利康就以 12 亿美元的价格收购亘喜生物。亘喜生物的愿景正是 「引领下一代 CAR-T 细胞疗法」，其核心布局方向为 「通用型」CAR-T、增强型 CAR-T 和双靶点 CAR-T。可以说，亘喜生物就是阿斯利康下一代 CAR-T 疗法竞争的关键筹码。
这一次，阿斯利康再次以 10 亿美元的价格收购 EsoBiotec 公司，其中首付款为 4.25 亿美元，研发和监管里程碑款为 5.75 亿美元。与亘喜生物类似，EsoBiotec 公司同样是聚焦于未来的体内 CAR-T 技术，正好与亘喜生物形成战略互补。
在 CAR-T 技术未来之路尚未确定的当下，阿斯利康正在全力填补所遗留的技术空白，这些动作透露出阿斯利康对于下一代 CAR-T 技术的关注，它并不想再一次错过 CAR-T 风口。
03 新的竞争早已开启
阿斯利康布局体内 CAR-T 绝对是颇具前瞻性的做法，但在此之前，MNC 就已经多次开展体内 CAR-T 技术，这个赛道的竞争其实早已开启。
早在 2024 年 1 月，同样错过第一次 CAR-T 东风的艾伯维宣布与 Umoja 达成总金额 14 亿美元的合作，两家公司将利用 Umoja 专有的 VivoVec 平台共同打造体内 CAR-T 药物。无独有偶，安斯泰来也借由子公司 Xyphos Biosciences，与 Kelonia 公司达成一笔总金额近 8 亿美元的合作，两家公司将围绕 Kelonia 公司的核心技术，共同开发体内 CAR-T 疗法。
无论是 Umoja 公司，还是 Kelonia 公司，均是体内 CAR-T 疗法的先行者。除了已经进入临床的 Interius 公司外，这两家公司几乎就是体内 CAR-T 研发进度最快的公司，可见阿斯利康的动作并不是同样也最快的。
图：体内 CAR-T 研发进度一览
当然，艾伯维与阿斯泰来均通过合作的方式布局体内 CAR-T，而阿斯利康则直接通过收购标的的方式亲自下场，这也足以说明阿斯利康在体内 CAR-T 的布局决心更大。截至目前，阿斯利康应该算是针对下一代 CAR-T 疗法布局最完全的企业，既有 「通用型」CAR-T，也有 「双靶点」CAR-T，还有体内 CAR-T，或许在不久的将来，其就会补上 mRNA-LNP 路径体内 CAR-T 疗法的缺失。
纵观全局，尽管 MNC 已经有所动作，但体内 CAR-T 依然是一门十分前沿的技术，后续仍有极大的不确定性。当年 「通用型」CAR-T 疗法早期的临床数据堪称惊艳，但在后续推进过程中也遇到了副作用过高的问题，体内 CAR-T 会否遇到类似的问题？这依然是一个未知数。创新，必然伴随风险。
