全球超三亿人患抑郁症，中国约 9500 万人，其中难治性抑郁症治疗面临挑战。2025 年 11 月 5 日，北京脑所所长罗敏敏团队在 《自然》 发文，首次证实氯胺酮和电休克疗法快速抗抑郁效果均由腺苷信号通路驱动。团队历经十二年探索，设计出低副作用候选药物，开发出非药物疗法间歇性低氧，后者已进入临床试验，希望成为可推广的家用治疗设备。
每经记者｜王嘉琦 每经编辑｜兰素英
据世卫组织数据，世界上大约有 3.32 亿人患有抑郁症，其中约三分之一的患者对常规药物反应不佳，属于 「难治性抑郁症」。中国精神卫生调查显示，中国罹患抑郁症人数约 9500 万人。
然而，抑郁症治疗长期面临医生 「知其然而不知其所以然」、患者治疗副作用显著等挑战。
目前，这一困扰神经科学界的谜题被中国团队破解。
2025 年 11 月 5 日，国际学术期刊 《自然》（Nature） 网站发表了北京脑科学与类脑研究所 （以下简称 「北京脑所」） 所长罗敏敏实验室的研究成果。
《腺苷信号通路介导氯胺酮与电休克疗法的抗抑郁作用》（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT） 图片来源：《自然》 杂志网站
该研究在国际上首次证实：无论是药物氯胺酮 （Ketamine），还是物理干预的电休克疗法 （ECT），其快速抗抑郁效果都由一个共同机制驱动——大脑内侧前额叶皮质 （mPFC） 的腺苷信号通路。
这一发现为抑郁症治疗提供了新的生物学靶点，并催生了新的治疗策略。
基于此，罗敏敏团队已设计出副作用更低的候选药物，并同步开发出一种非药物疗法——间歇性低氧 （intermittent hypoxia，简称 aIH）。后者已进入临床验证阶段。罗敏敏希望它成为可广泛推广的家用治疗设备。
这份成果背后，是罗敏敏团队长达十二年的探索。
11 月 9 日，罗敏敏接受了 《每日经济新闻》 记者 （以下简称 「每经记者」） 的专访，讲述了团队从早期的失败，到 2019 年一次实验中的意外发现，再到目前药物与非药物疗法双线并进转化的前景。
北京脑科学与类脑研究所所长罗敏敏 图片来源：受访者供图
中国团队找到快速抗抑郁疗法 「总开关」
北京脑所罗敏敏实验室研究的核心结论指向一个名为 「腺苷」 的信号分子。
该团队利用基因编码荧光探针技术，首次在活体动物的大脑中对腺苷信号进行了实时观测。结果显示：无论是注射低剂量的药物氯胺酮，还是施加电休克刺激，都会在情绪与高级认知功能的关键脑区——内侧前额叶皮质——引发腺苷水平的快速、大幅且持续的上升。
罗敏敏在接受每经记者采访时解释这一现象称，氯胺酮和电休克疗法是通过不同路径达到同一目的：前者通过抑制细胞的能量合成，后者则通过提升神经元的能耗，「殊途同归」 地促使腺苷从细胞内大量释放。
为了验证腺苷信号通路是否起决定性作用，研究团队进行了 「阻断」 和 「模拟」 实验。当通过遗传学或药理学手段阻断大脑对腺苷信号的接收时，氯胺酮和电休克疗法的抗抑郁效果随之消失；反之，直接激活该信号通路，则能在动物模型上模拟出抗抑郁效应。这证明，腺苷信号通路是驱动这两种疗法发挥作用的核心枢纽。
这一发现，首次为快速抗抑郁疗法提供了统一的生物学机制，将过去的 「经验性使用」 带入了机制明确的精准医学时代，为新药物和新疗法的研发提供了路线图。
从 「意外发现」 到锁定通路，数年求索终在 2019 年迎来转机
「2013 年，我第一次在一场报告上听说，氯胺酮在人身上有快速抗抑郁效果。」 罗敏敏回忆。他的第一反应是：「能不能看看氯胺酮如何影响神经细胞的电生理变化。」
然而，这条路并不平坦。 一个核心挑战在于，氯胺酮对神经电活动的瞬间影响显而易见，但如何将其与数小时后才显现的抗抑郁效果联系起来？
「刚开始几年，我们实验室好几个学生，用我们比较擅长的电生理办法，但实验重复性不高。」 罗敏敏坦言。「当时，领域内充斥着各种理论，有说氯胺酮影响五羟色胺的，有说影响多巴胺的，还有说影响阿片类受体、大麻素系统的等等，但在自己实验室却很难稳定复现。」
到 2017 年，研究过去四年，进展甚微。与此同时，一个行业性的坏消息传来：多家国际大药厂基于氯胺酮的传统靶点 （N-甲基-D-天冬氨酸受体，简称 NMDAR） 开发抗抑郁新药，在临床试验中接连失败。「这个时候我就开始有点怀疑这个领域的传统做法可能不太对了，」 罗敏敏说，「我们还是得咬着牙来找找，看有没有什么新东西。」
一次文献阅读带来了转机。
有临床报告指出，氯胺酮具有明显的抗炎作用，而这种作用的发现远早于其抗抑郁的应用。罗敏敏捕捉到了这一点，他决定从这个被神经生物学家普遍忽视的角度寻找突破口。
他向每经记者回忆道：「我开始看氯胺酮如何影响我们做神经生物学的人不太关心的一些效果，尤其是抗炎症的效果。 」
在实验室里，他们发现氯胺酮的抗炎效果非常好重复，这与电生理实验的不稳定形成了鲜明对比。循着这条线索，一篇关于氯胺酮影响血液细胞中腺苷水平的文献进入他的视野。 「我觉得这个挺有意思的，」 罗敏敏回忆，「腺苷可以抗抑郁，当时已经有不少文献了，包括睡眠剥夺、生酮饮食的抗抑郁效果，都和腺苷有关。」
方向初现，但新的难题随之而来。
腺苷在脑内是一种代谢极快的分子，十几秒内就会被降解，传统的生化检测方法来不及捕捉其动态变化。罗敏敏团队尝试了文献中提到的多种方法，但均未成功。研究再次陷入困境。
转折点出现在 2019 年 5 月。
当时，罗敏敏实验室与北京大学的李毓龙教授团队合作，后者开发出聚焦腺苷的基因编码荧光探针。罗敏敏团队的博士后乐晨雨，利用李毓龙团队新开发的腺苷荧光探针，在小鼠大脑中进行了一次实验。
「我清楚地记得那一天，2019 年 5 月 20 日，」 乐晨雨在接受媒体采访时说，「我为小鼠注射了氯胺酮，不到 1 分钟，屏幕上代表腺苷信号的荧光曲线就剧烈上升！」
「我看了看数据，好吃惊！」 罗敏敏描述了他看到结果后的第一反应。他立即让乐晨雨重复实验。两天后，稳定的重复结果让他意识到这可能不是巧合。
氯胺酮会诱导大脑中腺苷的激增
但他依然保持谨慎，安排另一位学生独立进行了验证。当同样清晰的荧光曲线再次出现时，罗敏敏确认：「这个可能是值得深入探索的一个东西。」 从 2013 年到 2019 年，经过 6 年多的摸索，团队终于找到了通往新机制的大门。
新药研发前景：设计副作用更低的 「升级版」 氯胺酮
「我们这个领域最大的问题是什么？是大家局限于发论文，没有讲一个能推断出新东西的故事。」 罗敏敏强调，基础研究的价值最终要体现在能否为临床转化提供启示。
找到腺苷通路这一 「总开关」，只是第一步，更重要的工作是利用这张 「路线图」 创造能帮助患者的新疗法。设计一种能高效激活腺苷通路、同时副作用较少的新分子，成为一个可行的策略。
为此，罗敏敏团队与在小分子合成领域颇有积累的中国科学院长春应用化学研究所王晓辉团队合作。他们以氯胺酮分子为蓝本，针对其多个关键位点进行修饰，在短时间内设计并合成了超过 30 种新的氯胺酮衍生物。随后，这些候选分子被送回北京脑所，接受 「腺苷激活能力」 筛选。利用光纤光度法，研究人员可以直接在活体小鼠的大脑中实时监测每一种衍生物诱发腺苷释放的能力。
在这轮筛选中，「脱氯氯胺酮」（DCK） 及其类似物等新分子表现突出。动物实验结果显示：在 2mg/kg 的低剂量下，DCK 诱发的腺苷释放水平，足以媲美甚至超过 10mg/kg 高剂量氯胺酮的效果。而在评估副作用的过度活动性测试中，这一剂量的 DCK 仅引起轻微的活动增加，低于高剂量氯胺酮引起的显著过度活动。
罗敏敏向每经记者解释道：「在同等抗抑郁效果下，它的副作用好像明显降低了。但它不是一个完美的药，剂量一高还是有 （副作用），所以分子本身可能还有提高的空间。现在更多的是要降低副作用。」
尽管前景看好，但罗敏敏对此保持着科学家的审慎。「小分子药物的研发，肯定需要比较长的时间，」 他在专访中坦言，「我们为新发现的分子申请了专利，但要走完所有的临床前研究和一、二、三期临床试验，最终推向市场，估计没有 3 到 5 年是做不完的。」
非药物疗法先行：希望 「低氧疗法」 设备成为居家治疗仪
相比周期长、投入大的新药研发，还有一条基于腺苷机制的非药物疗法路径。这条新路径的灵感，源于对电休克疗法 （ECT） 机制的解析。
「我的办公室隔壁就是北京大学第六医院，我也去医院看过他们做电休克疗法。所有的医生都说，罗老师你应该看看这个，我们天天做 （ECT），也很想搞清楚 （原理）。」 罗敏敏在专访中提到，临床医生的反馈促使他将研究拓展到 ECT。
实验证实，ECT 通过引起神经元过度兴奋和能量消耗，同样能导致腺苷的大量释放。但 ECT 的强刺激性、对记忆的可能损伤，是其应用中的障碍。「我们能不能找到一个替代方案，不要用电休克，副作用太大了。」 罗敏敏思考。
团队将目光投向了一种生理干预手段——间歇性低氧 （aIH）。
「如果你氧气不够，也会产生腺苷，不一定非得要吃药。」 罗敏敏向每经记者透露，间歇性低氧疗法实验是在 2024 年 11 月至 12 月进行的，其理论是通过让使用者短暂、可控地呼吸低氧空气，可以安全地诱导大脑产生腺苷，从而达到抗抑郁的效果。
理论验证通过后，团队研发了配套该疗法的设备样机。设备的核心是通过一个系统来调控吸入空气的氧气浓度，并配备血氧饱和度监护仪，确保过程安全。
罗敏敏测试间歇性低氧疗法 （图片来源：受访者供图）
「我们这个 （低氧疗法） 是间歇性的，几分钟低氧，几分钟正常，安全性有进一步的提高。浓度也是动态调整，不会太低。」 罗敏敏在专访中说。目前，该疗法已进入临床验证阶段。
在 2025 年春节后，罗敏敏团队便开始与首都医科大学附属北京安定医院合作，对 30 多名难治性抑郁症患者进行双盲对照临床试验，以评估其安全性和有效性。
罗敏敏表示，团队目前正在等待临床试验的结果。对于这项非药物疗法的未来，罗敏敏向每经记者表达了期待。「这个设备并不贵，技术也不复杂，就是一台空气净化器那么大，」 罗敏敏补充说，将这一技术转化为大规模生产的产品并不难。
如果临床试验最终被证实有效，将意味着未来抑郁症患者或可在家中，通过一种无创、便捷、低成本的方式进行治疗。
文章转载自 每经网
